Początki jego muzycznej kariery sięgają 1967 roku, kiedy to w wieku 16 lat założył fundamentalną dla argentyńskiego rocka formację Arco Iris. Był jednocześnie kompozytorem i producentem, a przede wszystkim pomysłodawcą połączenia rockowego brzmienia z latynoamerykańskim folkiem.

Tuż po wojskowym przewrocie w Argentynie w 1976 roku wyjechał z kraju i osiadł w Los Angeles, gdzie kontynuował pracę kompozytora, muzyka i producenta oraz razem z wieloletnim współpracownikiem Anibalem Kerpelem założył kolejny zespół - Wet Picnic. W 1981 roku nagrał swoją pierwszą płytę solową zatytułowaną „Santaolalla”, po niej następne: „GAS” (BMG-Ariola, 1995) oraz „Ronroco” (Nonesuch, 1998) - instrumentalny album z mistrzowską grą Santaolalla na charango, rodzaju andyjskiej gitary.

Na początku lat dziewięćdziesiątych muzyk rozpoczął współpracę z meksykańskim zespołem Maldita, co było wydarzeniem jednocześnie nowatorskim i przełomowym, bo muzykę argentyńską i meksykańską dzieliły dotąd wieloletnie uprzedzenia. Rezultatem tej współpracy był album „El Circo”, uchodzący za jedno z najlepszych dokonań hispanojęzycznego rocka w historii.

Od połowy lat 90-tych Satntaolalla dzieli swój czas pomiędzy Stany Zjednoczone i Argentynę. W 1997 powołał do życia wytwórnię płytową Surco, która jest argentyńskim oddziałem firmy Universal, od tego czasu datują się też początki projektu Bajofondo Tango Club.

Filmowa kariera Santaolalli rozpoczęła się w 2000 roku, kiedy to skomponował muzykę do filmu „Amores Perros” w reżyserii Alejandro Gonzaleza Innaritu, a ich współpraca trwa do dziś. Napisał dla niego muzykę do noweli „Meksyk”, filmu „11 września” (2002) oraz do głośnego „21 gramów” (2003). Następne filmy to już umocnienie pozycji Santaolalli w dziedzinie muzyki filmowej i współpraca z kolejnymi reżyserami — Niki Caro („Daleka północ”, 2005) oraz Angiem Lee („Tajemnica Brokeback Mountain”, 2005). Za ten ostatni film Santaolalla otrzymał statuetkę Oscara.

Filmografia: AMORES PERROS (2000), 11 WRZEŚNIA (nowela MEKSYK, 2002), 21 GRAMÓW (2003), DZIENNIKI MOTOCYKLOWE (2004), DALEKA PÓŁNOC (2005), TAJEMNICA BROKEBACK MOUNTAIN (2005), BABEL (2006).

Zobacz także: Bajofondo Tango Club oraz Café de los Maestros (DWA BRZEGI 2008)